Advances in 4-D and 5-D photoacoustic imaging techniques
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摘要:
光声成像的出现拓展了生物医学成像技术在细胞、组织和活体中的应用，从而监测复杂内环境中的多种生理过程。通过加入时间维度或进行多光谱成像，可以获得更丰富的组织信息，实现对目标形态结构和功能成分的定性和定量分析。对4维(3维和时间或3维和光谱)、5维(3维和时间、光谱)光声成像技术及光声光谱解混技术的研究进展进行了综述，预测临床应用前景并总结出目前存在的问题，展望了未来可能的发展方向。
Abstract:The emergence of photoacoustic imaging has expanded the application of biomedical imaging technology in cells, tissues, and living organisms to monitor a variety of physiological processes in complex internal environments. Photoacoustic imaging is essentially 3-D imaging, involving three spatial dimensions. By adding time or frequency dimensions, richer tissue information can be obtained, enabling qualitative and quantitative analysis of target morphological structures and functional components. This article reviews the research progress of 4-D (3-D+time or 3-D+spectrum), 5-D (3-D+time+spectrum) photoacoustic imaging technology and photoacoustic spectral unmixing technology. and The current problems were summarized. The clinical application prospects and possible development directions in the future were predicted.z
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0. 引言
光声成像(photoacoustic imaging，PAI)是一种基于光吸收声检测的混合成像方式，通过短脉冲激光照射组织，组织吸收部分光能量并转化为热能，导致局部温度升高进而发生热弹性膨胀，激发出宽带超声波并向外传播，用布置在目标周围的超声换能器采集超声波，通过求解逆问题重建出组织表面及内部的光吸收能量或者初始声压分布，并显示目标的形态结构。
光声成像本质上是一种3维成像技术，成像维度除了3个空间几何维度之外，还可以扩展到时间维和频率维。实时3维光声成像技术是在3维成像的基础上加入时间维度(3维和时间)即4维，能够捕捉动态目标的生理和病理信息，获得具有高空间分辨率和时间分辨率的实时3维动态图像，可用于实时监测目标的血流动力学或神经活动等的快速变化，减少运动所致的伪影，在无创动态跟踪生理及病理发展过程方面具有巨大的应用潜力[1]。采用分时多波长脉冲激光顺序照射目标组织，在组织中建立瞬态光子场，并利用光谱解混算法对采集的超声信号进行后续处理，可以实现目标物的组织化合物的可视化和量化，即光声光谱成像(photoacoustic spectroscopy，PAS)。PAS基于生物组织的多波长激发，可对位于活体组织深处的分子探针进行高分辨率的3维可视化，同时提供组织中从几毫米到几厘米深度的结构、功能和分子信息[2-4]。将时间维度、多光谱成像以及3维图像重建结合起来，即5维光声成像，还可以获得组织内部的动态结构、功能信息以及特征参数等。本文中对4维和5维光声成像的发展及应用现状进行综述，展望未来的发展趋势。
1. 4维光声成像技术
1.1 实时3维光声成像
1.1.1 3维光声成像
光声层析成像(photoacoustic tomography，PAT)通常需要沿多个方向进行信号检测，为了简化硬件并降低成本，一般采用聚焦超声换能器选择性地采集某一平面内的信号，并将图像重建降至2维[1]，这会导致采集时间延长。采用超声换能器阵列可以加速信号采集[2-3]，例如, JEROME等人[4]采用集成了128个超声换能器阵元的线性阵列探测器对目标进行平移-旋转扫描，获取目标更加准确的解剖结构信息，实现了小鼠全身的3维成像，如图 1所示。笛卡尔坐标系的z=0平面对应于线阵的中间，x轴和y轴对应于旋转台的轴，z轴沿仰角方向，其中A, B, C, D表示旋转工作台的位置，用1~(2n+1)之间的数字表示平移工作台的位置。此外，采用非聚焦超声换能器阵列绕目标旋转也可以实现3维成像[5]。LAN等人[6]设计了由120个换能器阵元组成的探测器阵列，通过数据压缩实现了单通道数据采集。在完成数据采集后对光声信号进行解耦，并训练了一个专用的深度学习模型重建图像，大大降低了多通道数据采集模块的成本(从120个通道降低到1个通道)，有望实现便携式、低成本和实时PAT系统。
![图 1 3维PAT系统示意图[4]]()
1.1.2 动态3维光声成像
动态3维(即实时3维、3维+时间)PAT技术是在3维成像的基础上加入时间维度，如图 2所示。能够捕捉动态目标的生理和病理信息，获得具有高空间分辨率(轴向分辨率和横向分辨率分别约为200 μm~400 μm和100 μm~400 μm)和时间分辨率的图像，成像深度可达70 mm，用于实时监测目标的血流动力学或神经活动等的快速变化，减少运动所致的伪影，在无创动态跟踪生理及病理发展过程方面具有巨大的应用潜力[7-11]。
目前对实时3维光声成像技术的研究多是通过小动物扫描成像进行理论研究和实验验证。例如，DEÁN-BEN等人[12]通过小鼠在体实验，成功验证了实时3维PAT技术实时跟踪心脏腔内血液灌注的可行性，通过高时间分辨率(50 frame/s)提供心脏运动功能信息，并根据光声信号的波长依赖性显示了心脏腔内的血氧状态，无需使用门控或其它减少运动伪影的算法对重建图像进行后处理。他们[13]还采用手持式设计，通过将2维超声探测器阵列布置在球面上，在活体组织中实现了10 frame/s的成像速率及超过1.5 cm的成像深度。AMY等人[14]设计了用于心脏成像的实时PAT系统，该系统使用集成了512个超声换能器阵元的球形阵列探头，利用基于图形处理单元(graphic processing unit，GPU)的加速重建算法实现了3维图像的实时重建，有效减少了有限视角伪影，提高了成像灵敏度和成像深度。利用该系统成功测量了血液通过肺循环从右心室到左心室所需的时间，证明了实时PAT技术用于心血管疾病分析的可行性。MITRADEEP等人[15]为了减轻运动伪影，使用自门控方法只保留呼吸暂停期间的图像帧。
常用的光声图像重建方法包括滤波反投影算法、时间反演和延迟求和波束形成算法等。常规方法生成的图像分辨率和对比度通常较低，YU等人[16]提出将傅里叶域重建与分布式并行计算相结合的算法，实现图像的实时重建。JEON等人[17]在延迟乘和算法的基础上提出了改进相干因子的增强实时延迟乘和算法，利用光声信号的相干性抑制背景噪声和旁瓣，提高图像的信噪比。
1.2 3维光声光谱成像
光声光谱成像采用多波长短脉冲激光照射组织，采用半球形或环形超声换能器阵列接收光声波，在完成光谱解混后进行图像重建，可以对浅表层组织实现微米级光学分辨率成像，也能对深部组织进行亚毫米级的超声分辨率成像。通过解析不同分子成分的光谱特性，识别特定组织和分子探针在不同波长下的吸收差异，可以实现对生物分子级别的功能和结构信息的非侵入性观测，间接提供了对组织内特定分子分布的分辨能力。同时还可以获得分子水平的结构信息和功能代谢信息，目前已经用于癌症、心血管疾病、功能性神经成像、血流动力学、淋巴结以及炎症成像的预临床研究中[18-20]。例如，CHUAH等人[21]利用手持式光声光谱层析成像系统测量了非色素皮肤癌的肿瘤尺寸，验证了该技术在皮肤癌领域应用的可行性。REGENSBURGER等人[22]证明了利用手持式光声光谱层析成像系统对儿童脊髓性肌萎缩症进行早期可视化并判断病变所处阶段的可行性。LISANNE等人[23]对6例患者不同部位的血管以及淋巴管进行了光声光谱成像，为淋巴管静脉吻合术的术前定位和切口位置选择提供了新方法。HUANG等人[24]设计了基于弯曲阵列的光声光谱成像系统，对人体手指关节内的血管进行成像。KUMAR等人[25]设计了用于脂质成像的高脉冲能量连续光谱源，提高了成像的穿透深度。TAKASHI等人[26]利用大模区光子晶体光纤脉冲超连续谱激光器设计了光学分辨率光声显微镜，对富脂组织成像。
光声光谱成像面临两大挑战：光谱着色效应和光谱串扰。光谱着色效应指深层组织内部的激发光谱受到波长相关的组织吸收和散射的影响变得未知，这是由于不理想的光学反演所致。光谱串扰指一个像素或体素的光谱受到其它像素或体素的光谱影响的现象，是由于非理想的声学反演所致。SEONYEONG等人[27]在已知成像系统中照明几何的前提下评估了非均匀入射光对成像质量的影响，并利用比尔-郎伯定律近似计算随深度变化的光衰减，对光通量分布进行归一化，以减轻光谱着色效应。CHRISTOPH等人[28]采用判别深度学习的方法，在图像重建之前分离光声信号和噪声，以提高成像的空间分辨率。
在光声光谱成像中，虽然能够通过快速调谐激光波长采集高时空分辨率的光声信号，但是由于每次成像时仅采用一个波长的激光照射目标，因此形成一个完整的多光谱图像需要进行多次激励，存在由噪声混叠的问题。为了抑制动态多光谱图像中存在的帧间噪声，O’KELLY等人[29]应用运动学α滤波器和α-β滤波器对多光谱光声信号时间序列进行滤波，通过仿体和小鼠实验证明了这些滤波器抑制帧间噪声的有效性。时域光声信号易受到入射激光波长、脉冲能量、换能器中心频率等参数的影响，JIAN等人[30]通过对光声信号进行频域分析，发现不同波长下组织的谱峰对应的特征频率是唯一且稳定的。FADHEL等人[31]使用不同波长的光声射频频谱斜率的比率来生成频率滤波器，用于匹配不同波长生成的单独图像的影响曲线，这种方法通过消除不同波长下的光通量依赖性，提高对组织成分估计的准确性。
近年来，随着深度学习技术在医学成像领域日益广泛的应用，涌现出了一系列利用深度学习进行光声光谱成像的方法。例如，为了减少扫描时间，ANIWAT等人[32]提出了基于混合递归和卷积神经网络的深度学习模型，用于获得连续的横截面图像。在肿瘤组织检测中，最关键的特征是氧和脱氧血红蛋白的含量，JNAWALI等人[33]利用甲状腺和前列腺的光谱光声成像数据集，设计了用于检测癌变组织的3维卷积神经网络，减少了将组织病理切片与光声图像进行配准的人工工作，并且提高特征提取的精度。EGHBAL等人[34]采用广义线性模型和支持向量机对卵巢病变进行分类。THOMAS等人[35]将多照明(multiple illumination，MI)传感与学习光谱脱色(learned spectral decoloring，LSD)相结合，提出了基于随机森林的MI-LSD方法，定量测量局部血氧饱和度。MA等人[36]利用深度学习方法处理光声信号功率谱，评估组织中的脂肪含量。
2. 光声光谱解混
光声信号的产生与光吸收对比度成正比，因此采用不同波长的激光照射组织，可以检测组织的分子成分。特别是由于组织发色团具有明显的光谱吸收特征，光声光谱成像在检测生物标志物、内源性和外源性造影剂方面都非常敏感，但是采用多波长激光照射组织会增加扫描时间，降低时间分辨率。YOON等人[37]通过最小化吸收截面矩阵和光通量矩阵乘积的倒数确定最佳波长集。EUNWOO等人[38]采集多种胶原蛋白样品的光声信号，获得胶原蛋白的有效光声吸收光谱，以选择用于高灵敏光声成像的最佳波长。
光谱解混是多光谱成像中一项非常重要的任务，是指从多光谱图像的混合像素中分解出混合像元中的基本组成单元(即端元)，并求出这些端元所占的比例(即丰度)的过程。端元代表图像中存在的纯物质，丰度代表每个像素中每个端元所占的百分比。常用的光谱解混方法有线性光谱解混、主成分分析(principal component analysis，PCA)、独立成分分析(independent component analysis，ICA)、顶点成分分析(vertex component analysis，VCA)、非负矩阵分解(non-negative matrix factorization，NNMF)以及超像素光声光谱解混(superpixel photoacoustic unmixing，SPAX)等，如表 1所示。
表 1 光声光谱解混方法对比Table 1. Comparison of different methods for photoacoustic spectroscopy unmixing方法 优点 缺点 线性光谱解混 算法简单，但效率低 需要提前输入预期的组织发色团 主成分分析 用于当多光谱测量的数量超过源成分的数量时的降维，并丢弃包含噪声或伪影的主成分 非约束优化过程产生不必要的数值 独立成分分析 无需先验光谱信息 源信号的非特定顺序，且受到非负限制 顶点成分分析 易于进行并行计算，加快解混过程 算法受到投影方向的约束，以及串扰噪声的影响 非负矩阵分解 有利于组织发色团的自动解混，而不需要任何关于源成分和用户交互的先验知识 未考虑光通量变化以及光衰减产生的影响 超像素光声光谱解混 可检测到不突出的光谱分布, 直接进行光通量分布的建模 对于光通量的模拟局限于已知的情况，预测精度不高 2.1 线性光谱解混法
线性光谱解混是将每幅图像的光谱拟合到参考光谱中，即利用最小二乘法根据波长依赖性计算得到分解光谱。在实际应用中，光散射和光衰减与参考光谱之间存在差别，而且在入射光照射组织时背景对光的吸收也会导致在拟合光谱时产生误差，因此使用线性方法求解解混问题不适用于实际场景[39]。
2.2 主成分分析法
PCA是对多光谱成像数据进行降维和特征提取的有效方法。它基于源信号不相关且正交的假设，通过线性正交变换将数据变换到一个新坐标系中，其中最大的数据方差被投影到第1个主成分上，其余方差被投影到第2个主成分上，依此类推，通过将相关测量数据转化为不相关主成分，实现光谱数据解混[40]。PCA法可以成功分离目标成分，但由于它的非约束优化过程，会导致光谱中出现不必要的负值[41]。
2.3 独立成分分析法
ICA是指在独立性假设的前提下，从随机线性混合的光声信号中分离出分布未知但相互统计独立的信号[42]。在重建的光声图像中，对比度源于不同组织成分的光吸收特性，因此产生的声压信号是非负的，且正约束可以提高线性反演解混算法的性能[43-44]，因此可以使用改进的ICA算法对非负信号源进行处理。利用ICA可以去除未混合分量中的背景伪影，提高未混合成分的图像质量，如图 3所示。图中, P1S1表示“斑块1断面1”，其它依此类推。在标记的未混合信号源独立成分(independent component, IC)IC1~IC4中，颜色越深表示信号强度越高。结果表明, ICA算法不仅可以区分颈动脉斑块样品中的发色团，而且可以区分出斑块上的新出血和成熟出血，并获取胆固醇裂的特征。
![图 3 人颈动脉粥样硬化斑块样本和仿真的光声光谱测量结果[42]]()
图 3 人颈动脉粥样硬化斑块样本和仿真的光声光谱测量结果[42]a—组织学切片b—以超声图像表示的切片形态结构c~f—ICA解混算法输出的独立分量Figure 3. Results of photoacoustic spectral measurements from human carotid atherosclerotic plaque samples and phantoms[42]a—histological section b—ultrasound image displaying the morphological structure of the histological section c~f—independent components outputted by the ICA deconvolution algorithm2.4 顶点成分分析法
VCA算法是一种非监督端元提取算法，它通过将数据投影到一个正交子空间计算投影距离值最大的像元，即要寻找的端元，并进行迭代计算，直至找到所有端元。该方法可以分离出多光谱光声成像中相对低浓度的光谱差异生物标记物和光探针的分布，且计算速度快，适用于大型多光谱数据集的实时解混和处理[45]。但是当背景血液吸收率较高时，会检测到失真的光谱，未混合的图像也会受到串扰噪声的影响，如图 4所示。对角十字表示荧光染料位于血液浓度相对较高但氧合水平不同的两个区域，十字表示荧光染料位于背景吸收较低的区域。
![图 4 采用VCA算法的光声光谱解混结果[45]]()
2.5 非负矩阵分解法
NNMF法基于线性混合模型，将混合光谱划分为一组成分光谱(即端元)和一组分数丰度图。端元表示存在于样品中的纯分子吸收光谱，这些光谱是从混合像元光谱中提取的，而每个像素的丰度图表示该像素中每个端元的百分比。该方法可以从多光谱光声数据中提取出内源性和外源性因子[46]，解混结果与预期光谱具有高度相关性，如图 5所示。但是在动物在体实验中，组织和染料之间的相互作用可能导致光谱发生变化。
![图 5 采用NNMF算法对仿真数据的光谱解混结果[46]]()
2.6 超像素光声光谱解混法
超像素光声光谱解混是一种数据驱动框架[47]，包括如下步骤：(a)利用Sobel边缘检测算子对图像进行自动分割；(b)补偿光通量的不均分布；(c)通过奇异值分解对光谱光声数据沿正交方向估计主成分的数量；(d)采用优化后的NNMF法分解显著的光吸收体；(e)光谱的超像素子采样，用以检测最突出以及次突出的吸收光谱及其体积分布。该框架可以克服现有方法的局限，如监督解混技术和光谱着色引起的误差，在没有任何先验信息的情况下，在体积尺度上自动提取多个组织成分，补偿由于光通量变化引起的光谱形状沿成像深度的变化。
2.7 基于深度学习的光声光谱解混法
使用多光谱光声成像数据来揭示组织的功能和分子信息需要精确的光谱分解，而深层组织光声成像的一个重大挑战是接收到的光声信号对局部分子分布的非线性依赖。为了解决这个问题，DURAIRAJ等人[48]设计了一个基于自编码器的端到端无监督神经网络, 采用物理性质作为神经网络的约束，在不需要先验吸收光谱知识的情况下有效地进行解混并输出分子浓度图。在动脉粥样硬化的研究中，虽然可以根据斑块的吸收光谱获得其组织成分，但是由于组织的高度复杂和多样化，采用非学习方法进行光谱解混时仍然存在误判的问题。CAMILO等人[49]针对高度异质性组织成分的识别提出了分段凸多模型端元检测方法，用于识别相关组织成分以评估粥样硬化斑块的易损性，但该方法会受到介质的散射影响; 此外，他们还使用卷积神经网络对斑块组成进行分类[50]，但无法检测出存在于出血点周围的脂质。现有基于深度学习的方法受限于数据量过小、光学模型不可靠等因素，导致解混后结果不可靠，容易出现错误区分的情况。
3. 5维光声成像
近年来，实时信号处理和图像重建算法的快速发展促进了快速成像性能的提高，GPU等硬件的使用使得成像帧率可达每秒几十帧，这是实现多维光声成像的关键。DEÁN-BEN等人[51]结合快速波长调谐激光器、实时数据采集技术基于GPU的体积图像渲染和光谱解混技术，首次实现了厘米深度的体积实时多光谱光声成像，即5维光声成像。他们利用这种多维光声成像系统进行了预临床实验，并通过使用具有独特光谱的造影剂(例如吲哚菁绿染料)实现了组织动力学的可视化，如图 6所示。图中SV、ICV、SSS、VS和TS分别表示眶上静脉(supraorbital veins)、大脑下静脉(inferior cerebral vein)、上矢状窦(superior sagital sinus)、鼻窦汇合处(confluence of sinuses)和横窦(transverse sinus)。由图可知，在单波长图像中，当注射10 nmol造影剂时，难以区分出造影剂充填的结构；注射50 nmol造影剂时，可以显示小鼠大脑的不同结构。对多波长数据进行光谱解混后得到的时间序列图像可以清晰地显示造影剂的实时动态扩散过程。该成像系统可以用于血管内的血液流动、胃肠道运动或肿瘤发展过程等的实时显示[52-53]。
![图 6 活体小鼠脑灌注5维光声成像结果[51]]()
图 6 活体小鼠脑灌注5维光声成像结果[51]a—实验装置示意图b—注射造影剂前后的单波长图像c—对注射10 nmol造影剂采集的数据进行解混后的时间序列图像Figure 6. In vivo results of 5-D photoacoustic perfusion imaging in mouse brain[51]a—schematic of experimental setup b—single-wavelength images before and after injection of contrast agent c—time-series of images obtained after unmixing of data collected after injection of 10 nmol of contrast agentGOTTSCHALK等人[54]对小鼠深层脑组织血流动力学的快速变化进行了5维光声成像，评估脑血流动力学参数，但该系统的空间分辨率不足，无法用于小于大动脉和静脉的脑血管成像，且对于由深层组织产生的光衰减，需要更加准确的算法进行补偿，以确保成像精度。REBER等人[55]设计了采用弯曲探测器阵列的手持式光谱光声断层扫描系统，可实现对局部组织代谢的非侵入性测量，帧率可达视频速率。为了提高成像深度，光声成像系统通常使用体积庞大且成本高的可调谐激光器。AGRAWAL等人[56]开发了一种便携式、低成本的光声成像系统，使用多波长发光二极管作为激发源，实现了与标准可调谐激光器相似的功能和分子光声成像能力。
4. 结束语
本文中对4维和5维光声成像的发展现状进行了综述，4维光声成像技术包括实时3维光声成像和3维光声光谱成像两种：前者结合了时间维度与几何空间维度，可用于观察动态目标内部的运动特征，通过引入外源造影剂还可以观察血流灌注情况和消化道运动等；后者将多光谱成像技术与3维成像技术相结合，可用于观察目标的内部结构和分子功能特征，根据不同的光谱吸收度观察组织内部的结构分布。5维光声成像是将时间维度、多光谱成像和3维成像技术相结合，同时获得运动目标内部的结构特征以及分子功能特征参数。
目前多维光声成像系统已完成了从工程实验室到预临床商业产品的转化，可以实时获得具有光谱分辨率的体积数据，用于细胞跟踪、靶向分子成像、脑、心功能成像等多个研究领域。鉴于光声成像的硬件系统不断发展，多维光声图像的处理也面临着一些挑战。例如，如何有效准确地恢复高质量的多维光声图像；对于多光谱光声图像，如何准确解混以获得高精度的分子浓度信息；应用深度学习技术处理光声图像时，如何解决数据集的缺乏等。因此, 未来可选择利用高速GPU处理数据，并将先进的反演模型、后处理和更有效的机器学习算法引入到成像模态中[57]。
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图 3 人颈动脉粥样硬化斑块样本和仿真的光声光谱测量结果[42]
a—组织学切片b—以超声图像表示的切片形态结构c~f—ICA解混算法输出的独立分量
Figure 3. Results of photoacoustic spectral measurements from human carotid atherosclerotic plaque samples and phantoms[42]
a—histological section b—ultrasound image displaying the morphological structure of the histological section c~f—independent components outputted by the ICA deconvolution algorithm
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图 6 活体小鼠脑灌注5维光声成像结果[51]
a—实验装置示意图b—注射造影剂前后的单波长图像c—对注射10 nmol造影剂采集的数据进行解混后的时间序列图像
Figure 6. In vivo results of 5-D photoacoustic perfusion imaging in mouse brain[51]
a—schematic of experimental setup b—single-wavelength images before and after injection of contrast agent c—time-series of images obtained after unmixing of data collected after injection of 10 nmol of contrast agent
表 1 光声光谱解混方法对比
Table 1 Comparison of different methods for photoacoustic spectroscopy unmixing
方法 优点 缺点 线性光谱解混 算法简单，但效率低 需要提前输入预期的组织发色团 主成分分析 用于当多光谱测量的数量超过源成分的数量时的降维，并丢弃包含噪声或伪影的主成分 非约束优化过程产生不必要的数值 独立成分分析 无需先验光谱信息 源信号的非特定顺序，且受到非负限制 顶点成分分析 易于进行并行计算，加快解混过程 算法受到投影方向的约束，以及串扰噪声的影响 非负矩阵分解 有利于组织发色团的自动解混，而不需要任何关于源成分和用户交互的先验知识 未考虑光通量变化以及光衰减产生的影响 超像素光声光谱解混 可检测到不突出的光谱分布, 直接进行光通量分布的建模 对于光通量的模拟局限于已知的情况，预测精度不高 
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![图 2 4维PAT系统的组成示意图[7]](/fileJGJS/journal/article/jgjs/2025/2/jgjs-49-2-250-2.jpg)
![图 3 人颈动脉粥样硬化斑块样本和仿真的光声光谱测量结果[42]](/fileJGJS/journal/article/jgjs/2025/2/jgjs-49-2-250-3.jpg)
![图 4 采用VCA算法的光声光谱解混结果[45]](/fileJGJS/journal/article/jgjs/2025/2/jgjs-49-2-250-4.jpg)
![图 5 采用NNMF算法对仿真数据的光谱解混结果[46]](/fileJGJS/journal/article/jgjs/2025/2/jgjs-49-2-250-5.jpg)
![图 6 活体小鼠脑灌注5维光声成像结果[51]](/fileJGJS/journal/article/jgjs/2025/2/jgjs-49-2-250-6.jpg)
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