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通过OCT采集手臂皮肤图像,可获取{t1, t2, …, ti, …, tw}(1≤i≤w, w≥120)不同时刻的3-D OCT图像。由于真皮层区域含有较丰富的毛细血管及组织间液,其区域内组织散射系数与血糖变化具有良好的相关性。因此,主要选取皮肤表面以下250 μm~750 μm的真皮层区域用于计算。首先将该区域(x×y×z)按200 μm×200 μm×100 μm进行划分,得到所有小块区域的集合为{R111, i, R112,i, …, Rpmn,i},如图 1a所示。其次,求取每一小块区域对应的散射系数{μs,111,i, μs,112, i, …, μs, pmn, i},如图 1b所示。
Figure 1. a—3-D OCT image region segmentation b—calculation of scattering coefficient for each region
散射系数基于比尔-朗伯定律计算得到[23]:
式中: z为选取计算皮肤区域的深度; I0为入射光强; I为通过样品后的光强; μt为光衰减系数。通常在近红外光谱范围内,生物组织的散射系数要远大于吸收系数[23]。因此,依据比尔-朗伯定律计算得到的光衰减系数可近似看作散射系数。按照上述方法逐个计算每一小块区域的散射系数,对应时刻的散射系数排列成1维。不同时刻按照相同的方法进行划分、排列,最终计算得到所有划分区域的散射系数,如表 1所示。
time/min scattering coefficient of region R111/mm-1 scattering coefficient of region R112/mm-1 … scattering coefficient of region Rpmn/mm-1 t1 μs, 111, 1 μs, 112, 1 … μs, pmn, 1 t2 μs, 111, 2 μs, 112, 2 … μs, pmn, 2 ti μs, 111, i μs, 112, i … μs, pmn, i tw μs, 111, w μs, 112, w … μs, pmn, w Table 1. Database of scattering coefficient
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主成分分析(principal component analysis,PCA)[24]是将原来众多具有相关性的指标转化为少数几个相互独立的综合指标的一种统计方法,因此,可利用此方法将所有血糖敏感区域的散射系数变化转变为一个综合指标,血糖不敏感区域散射系数变化转变为另外的一个或多个综合指标,这也是将3维OCT图像划分为众多小块区域的原因所在。具体方法步骤见下。
经过上述数据获取方法,可获得2维数据矩阵D:
(a) 将数据D中心化为D′:
式中: $\overline{\mu_{\mathrm{s}, j}}=\left(\mu_{\mathrm{s}, j, 1}+\mu_{\mathrm{s}, j, 2}+\cdots+\mu_{\mathrm{s}, j, \mathrm{i}}\right) / w; j=111, 112, \cdots, pmn$。
(b) 对D′求特征协方差矩阵C:
式中: T表示转置。
(c) 求协方差矩阵C的特征值和特征向量,令|C-λE|=0,E为p×m×n的单位矩阵,经计算得到的λ为特征值,按照从大到小的顺序排序为λ1, λ2, …, λpmn。根据特征值求取对应的特征向量P1, P2, …, Ppmn。
(d) 选择第二特征值对应的特征向量P2,并将散射系数投影到第二特征向量上为主成分Z。在这里选择第二特征值原因为:经过近30组实验,发现90%左右将散射系数投影到第二特征向量上与血糖变化高度相关。
(e) 将主成分Z进行归一化,归一化至0~1区间,归一化后的结果为归一化主成分Zn,其在0 h~2 h内每隔1 min的数值为Si(i=0, 1, 2, …, 120),2 h时刻的数值为S120。
式中:Zmin为Z的最小值; Zmax为Z的最大值。
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综合参考文献[25]~[30]中以及54名志愿者(26名健康志愿者,13名轻度糖尿病以及15名重度糖尿病)的临床实验数据,得出OGTT实验中健康志愿者、轻度糖尿病以及重度糖尿病的0 h~2 h血糖值的变化区间及其在2 h时刻的归一化数据,如表 2所示。健康人群在2 h时刻血糖值范围为(6.55±0.84) mmol/L,将其0 h~2 h的血糖数据归一化后,对应2 h时刻的值为0.34±0.17。轻度糖尿病2 h时刻血糖值范围为(10.09±1.80) mmol/L,对应的归一化相对量为0.64±0.22。重度糖尿病2 h时刻血糖值范围为(14.74±2.70) mmol/L,对应的归一化相对量为0.88±0.17。根据3类人群在2 h时刻归一化相对量的正态分布曲线,设置3条曲线的两两交点位置为阈值,分别为0.47与0.78。即若归一化主成分在2 h时刻的数值S120落在[0, 0.47)区间内判为健康,[0.47, 0.78)区间内为轻度糖尿病,[0.78, 1]区间内为重度糖尿病。不过,目前所依据的临床实验数据,其对应的志愿者在年龄、性别等方面均有差异。此外,血糖值获取也分为静脉血糖值和指尖血糖值。随着实验数据的累积,后续可以对不同人群进行细化分类或者通过大数据分析计算得到更准确的评判阈值。糖尿病筛查方法流程如图 2所示。
blood glucose change of 0 h/(mmol·L-1) blood glucose change of 0.5 h/(mmol·L-1) blood glucose change of 1 h/(mmol·L-1) blood glucose change of 2 h/(mmol·L-1) mean±standard deviation blood glucose change of 2 h/(mmo·L-1) mean±standard deviation blood glucose change of 2 h of S120 healthy subject 5.12 8.31 9.31 6.55 6.55±0.84 0.34±0.17 moderate diabetes 5.86 9.99 12.51 10.09 10.09±1.80 0.64±0.22 severe diabetes 7.60 12.91 15.71 14.76 14.76±2.70 0.88±0.17 Table 2. Blood glucose change data at different time of healthy subject, moderate diabetes and severe diabetes
2.1. 图像数据处理
2.2. 主成分分析
2.3. 高危人群的糖尿病筛查
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所有8名志愿者的归一化主成分Zn与标准血糖值相关系数以及判别结果如表 3所示。classification为已知的健康或者糖尿病志愿者,correlation coefficient为归一化主成分Zn与标准血糖值的整体相关性系数,S120为归一化主成分Zn在2 h时刻的相对值,G120为血糖仪检测的2 h时刻的归一化相对值,与S120作为对照, discrimination为通过S120与阈值进行比较,判别为健康、轻度糖尿病或重度糖尿病的筛查结果。由表 3可以看出,8名志愿者归一化主成分Zn与血糖值变化曲线均具有较高的相关系数,且平均相关系数达到了0.86,这表明归一化主成分Zn能够正确地反映血糖的变化趋势,也说明了使用主成分分析法能够准确地提取出散射系数对血糖变化敏感的区域。经过糖尿病筛查方法判定,8名志愿者均得到了正确的筛查结果。图 3展示了其中4位志愿者的数据。
volunteers classification correlation coefficient S120 G120 discrimination volunteer 1 health 0.84 0.03(< 0.47) 0(< 0.47) healthy subject volunteer 2 health 0.92 0.33(< 0.47) 0.38(< 0.47) healthy subject volunteer 3 diabetes 0.89 (0.47 < )0.73(< 0.78) (0.47 < )0.75(< 0.78) moderate diabetes volunteer 4 diabetes 0.93 0.98(>0.78) 0.96(>0.78) severe diabetes volunteer 5 health 0.94 0.24(< 0.47) 0.46(< 0.47) healthy subject volunteer 6 health 0.96 0.10(< 0.47) 0.18(< 0.47) healthy subject volunteer 7 health 0.70 0(< 0.47) 0.33(< 0.47) healthy subject volunteer 8 diabetes 0.73 (0.47 < )0.58(< 0.78) (0.47 < )0.75(< 0.78) moderate diabetes mean — 0.86 — — — Table 3. Screening results of 8 volunteers